De naam Borgia staat voor verraad, intriges en corruptie in het Vaticaan, dat tijdens de Renaissance het centrum van de wereld was.
Na een verhitte ruzie met della Rovere overtuigt Rodrigo Paus Innocentius om Koning Ferdinand en Koningin Isabella van Spanje tot "Meest Katholieke Majesteit" te benoemen. De Medici geven een failliete paus Innocentius een lening om de gokschulden van zijn zoon af te betalen, in ruil voor de zetel van Giovanni de Medici als kardinaal.
Alessandro en Cesare bezoeken een Striga die Cesare's toekomst voorspelt. Ze voorspelt vijf sterfgevallen in de loop van de zomer die Cesare's leven zullen veranderen.
De klokken luiden omdat er tijdelijk een einde is gekomen aan de rellen. Cesare keert terug naar Pisa, waar hij in het geheim een ontmoeting heeft met een zwangere Fiametta, bang dat Rodrigo zijn ongeboren zoon zal ontdekken.
Het conclaaf gaat verder omdat geen enkele kardinaal genoeg stemmen heeft gekregen om tot paus gekozen te worden. Rodrigo bezoekt della Porta, in de hoop zijn stemmen te winnen, en schetst de gevolgen van wat er zal gebeuren afhankelijk van wie tot Paus wordt gekozen -- oorlog met Napels of Milaan, Rome afgeslacht.
Cesare en Alessandro komen aan in Spoleto, waar ze van Rodrigo voor onbepaalde tijd moeten blijven. Ze ontmoeten Cesare's nieuwe secretaris, Agapito Geraldini.
De Spaanse ambassadeur De Haro kondigt de ontdekking aan van een Nieuwe Wereld door de legendarische ontdekkingsreiziger Cristofero Colombo. Als Rodrigo de claim van Spanje legitiem verklaart, zal Koning Ferdinand de hand van Prinses Maria Enriques de Luna aan Juan ten huwelijk geven.
Op het Consistorie kondigt Carafa aan dat koning Ferrante van Napels dood is. De kardinalen debatteren over de rechtmatige heerser van Napels: Ferrante's zoon, prins Alfonso d'Aragona of koning Karel van Frankrijk.
Milaan, della Rovere, de Colonna's en de Orsini hebben zich geallieerd met Frankrijk. Venetië, Spanje en het Heilige Roomse Rijk hebben zich niet verbonden.
Terwijl Giulia bevalt, bespreken Rodrigo en de overgebleven kardinalen de oorlogssituatie. Della Rovere staat op het punt om de functie van paus over te nemen.
In het Franse kampement hoort Djem van de moord op zijn zoon door zijn broer Bajazet. Hij is radeloos en wordt ziek.
Nadat hij heeft gehoord dat zijn vrouw tijdens de bevalling is gestorven, confronteert een boze Juan Lucrezia met haar rol in de ontsnapping van Maria Enriques. Lucrezia is er kapot van en is vastbesloten om non te blijven.
Rodrigo spreekt de kardinalen toe. Na het ontvangen van een condoleancebrief van della Rovere, nodigt Rodrigo hem uit om terug te keren naar Rome en ontslaat Giulia.
Rodrigo Borgia, paus Alexander VI, is nog niet over het verlies van zijn zoon Juan heen. Zijn macht dreigt uit zijn handen te glippen.
Wanneer Rodrigo een man laat executeren vanwege zijn homoseksualiteit, bedenkt Della Rovere een verraderlijk plan om Rodrigo's secretaris, Gacet, uit de weg te ruimen.
Tegen het einde van de vastentijd hebben stortregens Rome onder water gezet. Bovendien voelt het gewone volk zich bedreigd door een mythisch wezen met een ezelskop.
In Florence laat Savonarola een Dominicaanse broeder voor hem invallen in de vuurproef, terwijl Cesare's plaats wordt ingenomen door een Franciscaan.
Wanneer Cesare terugkeert naar Rome, heet de stad hem triomfantelijk welkom. Hij beschouwt zijn succes tegen Savonarola als een keerpunt in zijn lot.
Rodrigo moet meer dan ooit vertrouwen op zijn secretaris, Gacet. Om Rodrigo's pausdom te beëindigen, wil Della Rovere een compromitterend document bemachtigen.
Onder invloed van vergif lijdt Rodrigo aan hallucinaties en brengt hij zichzelf in verlegenheid in het openbaar.
De paus wordt aangevallen tijdens een openbaar zedenspel en zijn woedende kardinalen gaan ervan uit dat de alliantie van het Huis Borgia met Frankrijk de oorzaak is.
Verveeld aan het Franse hof in Lyon vraagt Cesare koning Lodewijk om hem een leger te geven dat de Italiaanse provincies onder druk zet om tot een overeenkomst te komen.
Cesare bereidt een mars tegen Milaan voor en dwingt de Venetiaanse ambassadeur om de Duitse troepen tegen te houden als ze Milaan te hulp snellen.
Cesare traint een privéleger voor het geval Louis zijn beloofde troepen niet stuurt; Lucrezia luistert terwijl haar moeder de rozenkrans bidt bij Juan's graf.
Cesare viert zijn overwinning in Milaan door Leonardo da Vinci te ontbieden, die hij in dienst wil nemen als ontwerper van innovatieve nieuwe oorlogsmachines.
Rodrigo keert terug uit zijn klooster en benoemt Lucrezia tot eerste raadgeefster, terwijl Cesare op militaire campagne blijft om de rebellerende provincies te onderwerpen.
Cesare wacht op een antwoord op zijn ultimatum aan Florence, terwijl Rodrigo ziek wordt en Lucrezia verwikkeld raakt in seksuele politiek.
De nieuwe minnares van Cesare kan een diplomatiek incident veroorzaken en er worden openbare beschuldigingen van losbandigheid geuit tegen de familie Borgia.
Wanneer een van zijn commandanten een stad verovert zonder toestemming, moet Cesare een heerser gunstig stemmen. Lucrezia's zoon ondergaat een mogelijk dodelijke val.
Terwijl Rodrigo zich bezighoudt met delicate politiek, biedt Leonardo da Vinci Cesare een machtig wapen aan en bezoekt moord de familie Borgia.
Buiten Italië komt er opstand en de kardinalen vrezen dat ze hun macht zullen verliezen, terwijl de plannen voor Lucrezia's volgende huwelijk beginnen.
Cesare verliest zijn geliefde en zijn dochter, wat leidt tot een pijnlijke nederlaag, en Lucrezia's verloving wordt politiek en emotioneel complex.
Cesare's afvallige generaals komen in opstand tegen hem, terwijl degenen die dicht bij Rodrigo staan tegen hem samenspannen, allemaal aan de vooravond van Lucrezia's bruiloft.
Lucrezia ontmoet haar nieuwe familie met gemengde resultaten, terwijl thuis een malaria-uitbraak historische gevolgen heeft voor de Borgias.
Rodrigo's dood brengt chaos op vele fronten teweeg en dwingt Cesare om zijn meest geraffineerde politiek tot nu toe te bedrijven terwijl de inzet wordt verhoogd.
Nu er een nieuwe paus is gekroond en de orde is verstoord, heeft Cesare meer en sterkere vijanden dan ooit.
Cesare staat terecht voor verraad tegen de Heilige Stoel en de Tien Geboden, met zijn oude vriend Niccolo Machiavelli als aanklager.
Cesare wordt naar La Mancha gebracht en moet terechtstaan voor de inquisitie, terwijl Lucrezia extreme maatregelen moet nemen om haar huwelijk te redden.
Cesare's uiteindelijke oordeel wordt bewaarheid terwijl Lucrezia worstelt om de geschiedenis en de toekomst van haar familie te begrijpen.